Evaluation de la sécurité des médicaments dans les études précliniques

Le développement de nouveaux médicaments est un processus long et coûteux. Malgré les efforts accrus en recherche et développement (R&D) au cours des dernières décennies, le taux d’échec dû à la sécurité des médicaments reste un défi majeur pour l’industrie pharmaceutique. Par conséquent, l’évaluation de la sécurité est cruciale lors de la phase préclinique, car elle est essentielle pour garantir l’intégrité des études et le respect des réglementations.

« Les études de pharmacologie de sécurité sont définies comme celles qui étudient les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels d’une substance sur les fonctions physiologiques, en relation avec l’exposition dans la gamme de dose thérapeutique et au-delà » (source ICH S7A).

En collaborant avec Biotrial, vous bénéficiez du soutien d’une CRO (Organisation de Recherche sous Contrat) de renommée internationale. Notre équipe d’experts précliniques possède une expertise approfondie en matière de sécurité des médicaments.

Pharmacologie de sécurité des phases précoces

L’évaluation des risques et de la sécurité dans les phases précoces est essentielle lors du développement de médicaments. Elle implique la réalisation d’études de sécurité non-GLP pour minimiser les risques, délais et coûts associés à l’avancement des projets de recherche. Cette démarche permet d’identifier et de résoudre les préoccupations de sécurité potentielles avant d’entreprendre des études réglementaires (GLP) plus longues et coûteuses.

Biotrial offre une gamme de services pour anticiper et réduire les risques précoces, notamment :

  • Études sur modèles anesthésiés et vigiles (télémétrés) : Le recours à des animaux équipés de dispositifs de télémétrie pour surveiller la fréquence cardiaque, la pression artérielle et d’autres paramètres physiologiques (température corporelle, ECG…) permet une détection précoce de la sécurité cardiaque.
  • Format d’études courtes et rapides pour la détection précoce des problèmes cardiovasculaires : Permet d’identifier des anomalies cardiovasculaires telle que la prolongation de l’intervalle QT de l’ECG.

Études de pharmacologie de sécurité réglementaires : tests fondamentaux

Les tests fondamentaux (« Core Battery » selon les textes ICH S7A) sont réalisés pour évaluer les effets indésirables potentiels d’un médicament sur les principaux systèmes physiologiques que sont les systèmes nerveux central, cardiovasculaire, et respiratoire, afin d’anticiper les effets secondaires éventuels lors des essais cliniques chez les patients. Ces systèmes sont considérés comme les plus vitaux, et par conséquent, tout effet indésirable potentiel sur ces systèmes pourrait avoir de graves conséquences.

Système Nerveux Central (SNC)

Les études visant à évaluer les effets sur le SNC sont importantes dans l’évaluation de la sécurité des nouveaux médicaments, car le cerveau et la moelle épinière sont des systèmes organiques vitaux. Ils contrôlent de nombreuses fonctions importantes, telles que le mouvement, la mémoire et le comportement. Les études sur le SNC peuvent aider à identifier les effets indésirables potentiels des médicaments, tels que la sédation, l’altération motrice et le dysfonctionnement cognitif. Ces études peuvent également aider à déterminer les doses d’un médicament pour le SNC en toute sécurité.

Cela représente une partie importante du processus de développement des médicaments, visant à protéger les patients contre d’éventuels dommages sur le SNC et de valider la faisabilité d’un essai clinique.

  • Test d’Irwin / Batterie d’observation fonctionnelle
  • Rongeurs et grands animaux
  • Peut être adapté selon votre protocole interne
Biotrial-preclinical-Follow-Up-Cardiovascular

Système Cardiovasculaire (CVS)

Les études sur le système cardiovasculaire (CVS) sont cruciales dans l’évaluation de la sécurité de nouveaux médicaments, car le cœur et les vaisseaux sanguins jouent un rôle essentiel dans la circulation et le débit sanguin délivré aux différents organes. Ces études aident à détecter les potentiels effets secondaires sur le système cardiovasculaire, tels que la prolongation de l’intervalle QT de l’ECG, les arythmies, et l’insuffisance cardiaque. Elles sont également utiles pour établir les doses du médicament pour le système cardiovasculaire.

Biotrial propose une gamme complète d’études cardiovasculaires, y compris l’étude de l’ECG, la télémétrie et les mesures de la pression artérielle. Ces études sont réalisables sur de nombreuses espèces.

  • Modèles anesthésiés et conscients.
  • Rongeurs et grands animaux
  • Enregistrement télémétrique multifréquence chez les animaux hébergés en groupe
  • ECG de haute qualité chez les animaux chroniquement instrumentés
  • Evaluation du QT / Détection des arythmies, conformément à l’ICH S7B

Système respiratoire

L’évaluation de la sécurité des nouveaux médicaments nécessite des études approfondies sur le système respiratoire, étant donné l’importance des poumons pour la respiration et les échanges gazeux. Ces études permettent d’identifier les risques d’effets indésirables, tels que la dépression respiratoire, la bronchoconstriction et l’œdème pulmonaire. Elles contribuent également à déterminer les doses optimales pour le système respiratoire.

  • Pléthysmographie de corps entier chez le rongeur (voie d’administration IV possible).
  • Des tests spécifiques peuvent être réalisés en fonction du médicament et de l’espèce étudiée.

Études de pharmacologie de toxicité : études complémentaires et de suivi

Ces études (« supplemental and follow-up studies » selon ICH S7A) sont réalisées en plus de celles sur les principaux systèmes physiologiques (« core battery »). Des préoccupations en matière de sécurité peuvent émerger des essais cliniques ou d’autres études expérimentales in vitro ou in vivo. Si ces effets indésirables potentiels représentent un risque pour la sécurité humaine, ils doivent être explorés de manière approfondie.

  • Études supplémentaires pour évaluer les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels sur les systèmes physiologiques non abordés par les études principales :
    • Système rénal / urinaire (diurèse, excrétion électrolytique, clairance de la créatinine, biomarqueurs de toxicité rénale
    • Système Gastro-Intestinal (motilité GI, vidange gastrique)
  • Études de suivi pour fournir des connaissances supplémentaires ou une compréhension plus approfondie des fonctions vitales :
    • SNC (risque d’abus, performance de la mémoire, risque de crises épileptiques, modifications du sommeil)
    • Cardiovasculaire (débit cardiaque, contractilité du myocarde, résistances vasculaires, dosage de troponine)
    • Respiratoire (pression artérielle pulmonaire, résistance des voies aériennes, analyse des gaz du sang)
Biotrial preclinical Follow Up Cardiovascular 1
Biotrial preclinical Eeg Signal

Ressources

Biomarqueurs EEG de l’activation du système de récompense par les substances psychoactives
Test d’inclinaison utilisant la contention manuelle
Affiche sur les biomarqueurs rénaux
Affiche de télémétrie chez le cobaye
Test d’inclinaison chez le primate non humain utilisant la contention manuelle

ABSTRACT: Drug abuse liability is a growing concern for Regulatory Authorities and the
American opioid crisis raises the question of the evaluation of abuse potential
for new drugs.

  • Standard non-clinical methods are time/cost ineffective and rely on behavioral
    outcomes.
  • The need to develop more quantitative/predictive approaches has been
    pointed out.
  • Meanwhile, accumulating evidences highlight the role of initial activation of the reward system and its dysregulation in the development of drug addiction
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the tilt test in non-human primate using manual restraint: an improved method to investigate orthostatic hypotension

ABSTRACT: Drug-induced orthostatic hypotension (OH) is a common side-effect of medications such as antidepressants, antipsychotics, antiparkinsons, antihypertensives, vasodilators and diuretics. OH is defined as an excessive drop in arterial blood pressure resulting from a sudden postural change. Under physiological conditions, this phenomenon is compensated by the baroreflex, a regulatory mechanism that restores blood pressure by activating the sympathetic system leading to peripheral vasoconstriction and cardiac stimulation. However, this side-effect is not systematically addressed during preclinical drug development of NCE’s. The standard way to investigate OH in animals is the tilt test, as performed in humans. Physical restraint in modified chairs is the most frequently used technique in NHP. However, this restraint is stressful and can affect the results. We have developed a technique in cynomolgus monkeys using only manual restraint. Animals are regularly trained to the procedure using clicker training with positive reinforcement. Trained animals show no resistance during the procedure. The model was validated using two reference compounds, prazosin and hexamethonium.

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A cross species comparison study of undesired drug-induced hypothermia using telemetry
  • In a neuroscience drug discovery project, several compounds of interest induced
    severe albeit transient hypothermia after acute intraperitoneal or oral administration in
    a mouse pharmacology model
  • This hypothermia hindered exploration of efficacy in the in vivo mouse model and
    could possibly prevent the conduct of relevant safety studies in tox species at high
    dose levels
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The Conditioned Taste Aversion (CTA) Model in Rodents: A Potential Tool to Evaluate Drug-Induced Gastrointestinal Discomfort
  • Drug-related discomfort associated to effects like pain or intestinal disturbances may result in reduced treatment compliance and even drug discontinuation. For instance, GLP-1-based treatments are known to be associated with nausea and emesis in patients.
  • Conditioned taste aversion (CTA) is an associative learning process by which pairing the taste of a sweet liquid like a saccharin solution (conditioned stimulus) with
    gastrointestinal discomfort induced by another stimulus (unconditioned stimulus) leads to a conditioned aversive response upon re-exposure to the initial taste.
  • Since rodents are unable to display emesis, we aimed at evaluating the relevance of the CTA paradigm to detect gastrointestinal discomfort triggered by the GLP-1 pathway.
    We sought to evaluate the effects of an acute administration of semaglutide, a GLP-1 agonist, in the CTA test using a 2-bottle preference paradigm, in both mice and rats. Lithium
    chloride (LiCl) was used in the study as a positive reference compound.
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